Charles Douglas “Charlie” Musselwhite est né dans l'État du Mississippi
(d'après sa mère, d'ascendance Choktaw) et a été élevé par sa tante à Memphis
à une époque où les clubs retentissaient d'un métissage musical ayant donné naissance au rock’n’roll. Adolescent, Charlie y a souvent vu Elvis Presley, Jerry Lee Lewis
ou Johnny Cash, mais il a surtout été influencé par les nombreux bluesmen locaux
dont les vétérans Will Shade, qui lui apprend l'harmonica, Gus Cannon, Furry Lewis…
Il commence à travailler dans une filature de coton à douze ans puis sur des chantiers de construction. Il va même à un moment vendre de l'alcool frelaté à la sauvette… Tous ces métiers, en principe réservés à la population afro américaine lui permettront de s'immerger dans la culture d'origine de la musique qui va vite devenir sa vocation première : le Blues.
À dix-huit ans, en 1962, Charlie déménage à Chicago en compagnie de l'harmoniciste Big Walter Horton. Il y exerce à nouveaux différents petits métiers et joue les dimanches matin sur le fameux marché aux puces de Maxwell Street,
seul blanc à jouer le Blues au cœur du quartier noir. Grâce à son amitié avec
Big Joe Williams, il peut jouer dans les divers clubs du quartier accompagnant ainsi Muddy Waters, Howlin' Wolf ou John Lee Hooker, dont il reste un ami jusqu'à sa mort. Il travaille aussi un temps au fameux Jazz Record Mart de Bob Koester, fondateur de Delmark records.
Formant son propre groupe, et profitant de la vogue du « Blues blanc », initiée par
Paul Butterfield en 1965 chez Elektra, il enregistre en 1966 son premier disque Stand back, here comes the Charley Musselwhite South Side band chez Vanguard.
Considéré comme un classique, cet album remporte un succès immédiat et le range dans la catégorie des grands du blues.